Gio. Mar 23rd, 2023

IRCCS Humanitas di Rozzano (MI)

13 Luglio 2022

Il dottor Enrico Lugli, responsabile del Laboratorio di Immunologia Traslazionale dellIrccs Istituto Clinico Humanitas, e la professoressa Ana Lleo De Nalda, epatologa, responsabile del laboratorio di Immunopatologia Epatobiliare e direttrice della Scuola di Specializzazione in Medicina Interna di Humanitas University, hanno identificato i meccanismi immunitari correlati a un esito peggiore per i pazienti con colangiocarcinoma intraepatico. I ricercatori hanno tracciato così la strada per una terapia mirata ed efficace. Lo studio, sostenuto da un grant AIRC presso Fondazione Humanitas per la Ricerca, è stato possibile grazie alla collaborazione dellUnità di Chirurgia Epatobiliare dellIrccs Humanitas, diretta dal professor Guido Torzilli.

Il colangiocarcinoma intraepatico è un tumore raro perché la diagnosi è spesso tardiva (nel 20-25% circa dei casi) e le terapie hanno dimostrato di non funzionare in tutti i pazienti diagnosticati con lo stesso tipo di cancro. Nei casi in cui la diagnosi sia precoce e i pazienti possano essere candidati a una chirurgia radicale di resezione epatica, la prognosi a 5 anni è migliore, ma solo per il 17% dei maschi e il 15% delle femmine. Humanitas è un centro di riferimento per il trattamento medico e chirurgico del colangiocarcinoma.

I meccanismi immunitari e la scoperta di un nuovo marcatore

Prima di questo studio non si sapeva quali tipi di cellule immunitarie si trovassero allinterno della massa tumorale (infiltrato immunitario) dei pazienti, né quali meccanismi regolassero la risposta immunitaria nel colangiocarcinoma intraepatico e se questi potessero essere modificati da terapia oncologica medicaspiega il dottor Lugli.
Con il nostro studio, usando tecnologie per analizzare ogni singola cellula allinterno del tumore, siamo riusciti a caratterizzare linfiltrato tumorale in campioni di fegato di 25 pazienti sottoposti a intervento di resezione epatica, confrontandoli con tessuti di controllo prelevati da porzioni sane del fegato. Abbiamo visto che la risposta immunitaria è inibita. In particolare, alcune cellule del sistema immunitario, tra cui le cellule CD4-T-regolatorie, in genere coinvolte nella prevenzione di una risposta infiammatoria eccessiva, vengono reclutate dal tumore e bloccano così la risposta immunitaria. Inoltre il microambiente tumorale rende queste cellule iperattive: stimolate continuamente a rispondere allinfiammazione, le CD4+ generano unostato di tolleranzache il tumore sfrutta in modo da inibire la risposta antitumorale del sistema immunitario”.

I ricercatori hanno inoltre scoperto che questa iperattività è regolata da una proteina, MEOX1, un fattore di trascrizione associato a una prognosi peggiore e a una mortalità più alta nei pazienti in cui tale proteina è espressa ad alti livelli. MEOX1 è particolarmente importante perché regola lespressione di decine di geni coinvolti nel mantenimento dellidentità cellulare nei tumori.

Sviluppi futuri

Con questo studio siamo riusciti a descrivere, ma anche a dimostrare, un meccanismo immunitario associato alla sopravvivenza dei pazienti. Un dato importante per stabilire il tipo di immunoterapia che può bloccare efficacemente lo sviluppo delle cellule tumorali nei pazienti” conclude la dottoressa Lleo De Nalda.

Visto il ruolo delle cellule T nella soppressione della risposta immunitaria nel colangiocarcinoma intraepatico, lipotesi formulata dai ricercatori è che sarà possibile proporre terapie combinate dove non si utilizza solo immunoterapia o solo chemioterapia, ma anche una deplezione (inibizione) delle cellule CD4 T regolatorie. Dati promettenti sullefficacia dellimmunoterapia associata alla chemioterapia sono stati confermati in uno studio internazionale randomizzato di fase III.

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